研究急性冠脉综合症患者中阿托伐他汀与辛伐他汀对hs—CRP、MMP2、CD40L水平的影响
来源：UC论文网2015-12-03 17:50
摘要：
【摘 要】目的：观察在急性冠脉综合症（ACS）患者中阿托伐他汀与辛伐他汀对高敏C反应蛋白（hs-CRP）、基质金属蛋白酶2（MMP2）、白细胞分化抗原40配体（CD40L）水平的影响，探讨他汀
【摘 要】目的：观察在急性冠脉综合症（ACS）患者中阿托伐他汀与辛伐他汀对高敏C反应蛋白（hs-CRP）、基质金属蛋白酶2（MMP2）、白细胞分化抗原40配体（CD40L）水平的影响，探讨他汀类药物在ACS患者中的抗炎作用。
方法：选取组患者96例，正常对照组34例。其中ACS组随机分A组：辛伐他汀20mg/d，B组：阿托伐他汀20mg/d；分别测定治疗前后患者外周血hs-CRP、MMP2、CD40L、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的水平，进行临床疗效观察。
结果：阿托伐他汀治疗组与辛伐他汀治疗组之间治疗后的血脂结果未见明显差异（P>0.05），但他汀类药物治疗4周后hs-CRP、MMP2、CD40L水平明显下降（P值？）；阿托伐他汀组较辛伐他汀组及对照组hs-CRP、MMP2、CD40L水平下降更加明显（P值？）。
结论：他汀类药物具有独立于降脂作用以外的抗炎作用，减缓动脉粥样硬化进程和管腔狭窄、稳定冠脉斑块，从而阻止或延缓ACS的发生发展。此外阿托伐他汀比辛伐他汀在抗炎方面更有优势。
【关键词】hs-CRP；MMP2；CD40L；阿托伐他汀
The effect of atorvastatin and simvastatin upon hs-CRP，MMP2，CD40L level in patients with acute coronary syndrome
Abstrac：Objective：To observe the effects of the atorvastatin and simvastatin on high sensitive C-reactive protein（hs-CRP），matrix metalloproteinase 2（MMP2），CD40 ligand（CD40L）levels in acute coronary syndrome（ACS）patients，so as to probe into the anti-inflammatory influence of statins in ACS patients.
Methods：Select 96 patients with ACS and normal control group of 34 patients.The ACS group are randomly divided into Group A：Simvastatin 20mg / d，Group B：atorvastatin 20mg / d.To assay the level of hs-CRP，MMP2，CD40L，total cholesterol（TC），triglyceride（TG），low density lipoprotein cholesterol（LDL-C）before and after treatment.Along with clinical efficacy observation.
Results：There is no significant differences in blood lipid results between atorvastatin and simvastatin treatment group（P> 0.05）.However，the levels of hs-CRP，MMP2 and CD40L decreased obviously with statin therapy after 4 weeks.The levels of hs-CRP，MMP2 and CD40L declined more apparently in atorvastatin statin group rather than those in simvastatin group.
Conclusions：Besides lipid-lowering effects，the statins have independent effect of anti-inflammatory，slow the process of atherosclerosis and stenosis，make coronary plaque stable，so as to prevent or delay the occurrence and development of ACS.And found that atorvastatin have an advantage over simvastatin in anti-inflammatory aspects.
Key words：hs-CRP；MMP2；CD40L；atorvastatin
1、文献综述
对急性冠脉综合征患者生物标记物的评述
急性冠状动脉综合征（Acute Coronary Syndrome，ACS）是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂（rupture）或糜烂（erosion），继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征，它是包括不稳定心绞痛（UA），非ST段抬高型心肌梗死和ST段抬高型心肌梗死的一系列临床病征。UA可表现为静息心绞痛、初发心绞痛或恶化心绞痛。长期的临床实践中发现，许多患者的临床症状各异，其冠状动脉却具有非常相似的病理生理改变，即冠状动脉粥样硬化斑块由稳定转为不稳定，继而破裂表面血栓形成，导致病变远端血管完全性或是不完全性闭塞，进而发生心肌缺血或是原有缺血恶化或发生心肌坏死。
在许多急性冠脉综合征的患者中存在冠状动脉的部分狭窄或短暂狭窄导致不稳定型心绞痛或非ST段抬高型心肌梗死，而冠状动脉的全部阻塞即为ST段抬高型心肌梗死。临床上必须鉴别这些不同的病因，可以通过询问病史、观察症状、进行体格检查、心电图、心肌坏死标记物、心脏彩超、心室造影、冠脉造影来诊断。对于急性冠脉综合症的患者心电图无疑是一个比较方便而且简易的检查工具，但心电图对急性心肌梗死的诊断率仅为60%[1]，还有约40%的急性心肌梗死在心电图上不能证实。而询问病史和观察临床症状也存在不足，大约有超过30%的急性冠脉综合症患者发作时并不表现胸痛，而表现出各种各样的临床症状，很不特异[2]。由于存在上述不足，误诊和误治提高了治疗的成本。因为胸痛最初诊断为急性冠脉综合症的患者入院后检查发现大约有50%的被误诊[3]，而且误诊也导致了治疗的延迟。因此心肌坏死标记物在冠心病的诊断中显得尤为重要，特别是对不稳定性心绞痛与非ST段抬高型心肌梗死的鉴别方面。随着对急性冠脉综合症诊断技术的不断进步，人们研究了大量假定的生物标记物，并且推荐其中一部分应用于诊断急性冠脉综合症[4]。以下将介绍心肌坏死标记物的不足、新技术在检测心肌坏死标记物的应用，以及新的心肌坏死标记物的出现。 1.1急性冠脉综合症诊断常用的生物标记物
1.1.1肌钙蛋白
患有各种冠状动脉疾患的病人必然会发生心肌细胞损伤，有些病人的临床表现可能并不完全符合WHO关于AMI诊断标准（不稳定心绞痛就是其中之一），但却伴有某些心肌损伤标记物（如cTnT等）升高，从而导致细胞内的组成成分渗漏入外周血循环，这使得心肌细胞损伤标志物的检测成为可能5-7。cTnT和cTnI在AMI后（3-6h）血中浓度很快升高，和CK-MB（3-8h）相当或稍早，它们测定的特异性和灵敏度明显高于CK-MB。cTn具有相当长的诊断窗口期（cTnI7-9天，cTnT更长），对急性胸痛病人（无论有无骨骼肌损伤）的诊断均优于CK-MB。研究表明：在对AMI的诊断方面cTnI和cTnT无显著差异，都能鉴别出CK-MB所不能检测出的心肌损伤。相对cTnT而言，cTnI显示出较低的初始灵敏性和较高的特异性。就上升的相对值来说，cTnT比cTnI高，在不稳定心绞痛病人中cTnT上升的频度比cTnI高。在AMI后30天死亡率的预报方面，cTnT优于cTnI。无论是不稳定心绞痛还是无Q波的心肌梗死，最初24小时的cTnT最具预后价值。对不稳定冠状动脉疾患病人的随访发现，cTnT和运动试验两项都正常者，死亡或AMI的仅1%；两项若异常，死亡或AMI可达50%。对急性冠状动脉疾患（包括心肌梗死）病人的随访研究发现，cTnT小于0.1μg/L的病人的死亡率仅4%，而大于0.1μg/L的病人的死亡率则增加3倍，发生休克的百分率增加3倍，发生充血性心功能衰竭的百分率也增加1倍。对cTnI的观察研究得到了类似的结果。不稳定冠状动脉疾患病人中，cTnI大于0.1μg/L的病人较结果小于0.1μg/L的病人死亡率增加3倍多[8]。因此，任何急性冠状动脉疾患病人同时测得cTn增高，应视为高危险性。并且与骨骼肌损伤的鉴别诊断心肌和骨骼肌细胞关系密切。在胚胎期，这两种肌肉的基因表达有多处相同之处，但在最终分化时表达出现不同。因此骨骼肌损伤病人中的心肌损伤标志物检测的特异性令人关注。由于第2代cTnT分析法已排除了分析法的交叉反应，因此cTn可作为骨骼肌损伤病人的心肌损伤诊断时的较好的标志物[9]。其他如心脏移植后的排斥反应或急性心功能衰竭时，也常常出现cTn增高而CK-MB无异常的情况[1]。
cTnT和cTnI与肾功能衰竭的关系。缺血性心脏病是晚期肾病病人发病和死亡的主要原因之一，占总死亡率的大约40%；这些缺血性心脏病中的大约25%发展为AMI。因此，在晚期肾脏病病人的临床治疗中，心血管并发症的诊断成为至关重要的问题。在晚期肾脏病病人血清中，cTnT和cTnI的检测值存在着差异。晚期肾脏病病人的cTnT升高的可能原因有3：检测方法的交叉反应；cTnT在骨骼肌中的重表达；微小心肌损伤。第2代cTnT分析法不会因为cTnT在晚期肾脏病病人骨骼肌中的重表达而产生假阳性，从而排除了分析法的交叉反应。研究结果认为，晚期肾脏病病人血清中cTnT的升高可能是由于存在一定程度的心肌损伤。甲状腺机能减退病人心肌损伤的诊断甲状腺机能减退导致了胆固醇的上升，使病人易患冠状动脉疾病以及AMI。同时，甲状腺机能减退病人常有抽筋、肌痛等骨骼肌损伤症状。因此，这种病人的血清CK、CK-MB、都有不同程度的增高。此时，cTn是甲状腺机能减退病人心肌损伤诊断时较好的标志物。
1.1.2肌酸激酶
肌酸激酶有四种同功酶形式：肌肉型（MM）、脑型（BB）、杂化型（MB）和线粒体型（MiMi）。MM型主要存在于各种肌肉细胞中，BB型主要存在于脑细胞中，MB型主要存在于心肌细胞中。肌酸激酶的同功酶在临床诊断中有十分重要的意义[10-13]。在各种病变（包括肌肉萎缩和心肌梗塞）发生时，人体血清中肌酸激酶水平迅速提高。目前认为在心肌梗塞的诊断中测定肌酸激酶的活性比行心电图检查更为可靠。心肌梗死时，肌酸激酶在起病6小时内升高，24小时达高峰，3-4日内恢复正常。其中肌酸激酶的同工酶CK-MB诊断的特异性最高。肌酸激酶因其具有重要的生理功能和临床应用价值已引起人们广泛的重视和深入的研究。
1.1.3肌红蛋白
Myo增高见于急性心肌梗死早期、急性肌损伤、肌营养不良、肌萎缩、多发性肌炎、急性或慢性肾功能衰竭、严重充血性心力衰竭和长期休克等。在心肌梗死后1.5h即可增高，1～2d内即恢复正常[15-16]。
测定血清肌红蛋白肌红蛋白可作为急性心肌梗死（AMI）诊断的早期最灵敏的指标【14】，但特异性差。骨骼肌损伤、创伤、肾功能衰竭等疾病，都可导致其升高。肌红蛋白（Myo）阳性虽不能确诊 AMI，但可作为早期排除 AMI 诊断的重要指标：如Myo阴性，则基本排除心肌梗死。Myo还可用于再梗死的诊断，如 Myo 重新升高，结合临床应考虑为再梗死或者梗死延展。
1.1.4 CD40L
CD40L也称gp39。在CD40L胞膜外区含有4个半胱氨酸和一个N-糖基化位点，靠近跨膜区的两个精氨酸是可能的蛋白酶作用位点，所以CD40L可以从膜上剪切下来形成可溶性的分子。不同的蛋白酶切可以形成不同长度的可溶性分子，比较常见的是p31和p18两种形式。CD40L跨膜区有24个氨基酸残基，胞浆区很短，只有22个氨基酸残基。CD40L有多种表达形式，在细胞膜表面可以形成同源三聚体，也可以形成以全长分子与另两个截短体p31和p18形成的异源三聚体存在，在胞浆内则以p18的同源三聚体存在。
CD40L主要表达于活化的CD4+T淋巴细胞，在部分活化的CD8+T细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞、NK细胞也有表达，胸腺肿瘤细胞系EL-4也表达CD40L。CD3单抗可以刺激T细胞表达CD40L。CD40及其配体广泛存在于T、B淋巴细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、单核/巨噬细胞、血小板及上皮细胞表面，二者相互作用可诱导上述细胞产生许多致炎因子，参与动脉粥样硬化的发生、发展及转归。阻断CD40、CD40L的相互作用可以抑制动脉粥样硬化（AS）的发生与发展，为防治动脉粥样硬化和急性冠状动脉综合征（ACS）提供新的治疗手段。 CD40L是肿瘤坏死因子超基因家族的一种，它是各种免疫与炎症调节的重要通路，包括调节动脉粥样硬化的演变。已有研究证实在动脉粥样硬化斑块内、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、巨噬细胞、循环中的血小板中可出现CD40L的表达。循环中出现的可溶性CD40L可能主要来源于血小板及T淋巴细胞。CD40L在急性冠脉综合征的作用与其产生的生物学效应有关。有研究发现CD40L可刺激血管内皮细胞、巨噬细胞及血管平滑肌细胞产生与动脉粥样硬化有关的生物活性因子，如E选择素、血管粘附分子、细胞因子等。CD40L还可通过调节粥样斑块的金属蛋白酶表达影响斑块的稳定性。越来越多的研究显示炎症与免疫在动脉粥样硬化的发生、发展中起着重要的作用，并且提示动脉粥样硬化可能是一种慢性炎症性疾病，炎症反应的激活可导致斑块的不稳定，从而引起急性冠脉综合征的发生。
1.2 急性冠脉综合症诊断最新的生物标记物
1.2.1 C-反应蛋白
有许多生物标记物在心肌缺血但心肌细胞没有损伤时就可以检测得到，主要包括炎症及血小板活化因子，目前研究最多的与心血管疾病相关的炎症标志是C-反应蛋白（CRP）。CRP是人体非特异性炎症反应主要的、最敏感的标志物之一，它是一种γ球蛋白，分子量为105kD，正常人血清中含量极微，一般<10mg/L，但在急性炎症反应阶段其含量可迅速增加1000多倍。CRP主要在IL-6调节下由肝细胞合成，IL-1、TNF-α对其也有部分调节作用。CRP>3mg/L或者SAA>3mg/L是不稳定心绞痛患者近期危险性的预测指标，同时也是数月或数年后发生心血管事件的长期危险性指标（其ACS的再发率提高约5倍）[17]。急性心肌梗死患者在症状出现6h后即出现CRP的增高，且在正常水平心肌肌钙蛋白的心肌坏死患者中CRP仍具有诊断价值[18-19]。作为首发心血管事件的危险因素，CRP与低密度脂蛋白（LDL-C）相比，高浓度CRP发生心血管事件的相对危险度为2.3，而LDL-C仅为1.5。提示CRP是无症状人群和稳定、不稳定心绞痛病人发生ACS独立的预警指标。
1.2.2 基质金属蛋白酶-1，13
基质金属蛋白酶-1，13（matrix metalloproteinase，MMP-1，13）能够降解胶原，在动脉粥样硬化斑块的特定区域的过度表达，可导致斑块基质的降解，从而导致斑块破裂，引发ACS。基质金属蛋白酶组织抑制因子（Tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMPs）是MMPs内源性抑制系统，MMPs/TIMPs平衡失调可能是造成急性冠脉综合征发作的主要原因之一。目前对动脉粥样硬化提出的最新学说是组织重建学说（Remodeling），动脉粥样硬化的形成和斑块的破裂与细胞外基质的破坏和重构有密切关系。基质金属蛋白酶（MMPs）是降解细胞外基质的重要酶类，因此近年来人们对MMPs 的结构、功能、基因表达以及在AS 中的作用进行了一系列的研究，以下就这方面的成果作一综述。
细胞外基质（extracellar matrix，ECM）是血管壁的主要成分，其降解贯穿于动脉粥样硬化发生发展的整个过程。MMPs的主要特点如下：MMPs是一类依赖锌离子的蛋白酶家族，催化机制依赖于活性中心的锌离子；蛋白酶以酶原形式分泌；酶原可被蛋白酶或有机汞制剂激活；激活过程伴随着约10000 分子量的丢失；cDNA 序列均显示与胶原酶的同源性；激活后的酶可裂解一种或多种细胞外基质成分；酶的活性可被组织金属蛋白酶抑制物抑制。从某种程度上讲，动脉粥样硬化的发生是一个慢性炎症过程。正常血管壁内皮细胞与基底膜紧密结合构成血管壁的高度选择性屏障。正常血管壁内皮细胞不能分泌MMPs。研究证明，斑块中的巨噬细胞可分泌多种MMPs，如MMP-1、2、3、7、9、12、13 等，降解所有细胞外基质，它们在动脉粥样硬化斑块细胞外基质重构，特别是诱导斑块破裂，诱发急性冠脉综合征的发生中有重要作用。
2 总结
不断的证据表明生物标记物反映了一些组织的病理特征，如炎症、氧化应激、组织坏死、血小板活化等。然而却没有一种标记物能够更早期的、高敏感性的、高特异性的、经济简单的来反映急性冠脉综合征的发病。因此，该领域还存在很大的发展空间。其进一步发展对急性冠脉综合征的诊断、预后、治疗具有重要的意义。
3、前 言
急性冠状动脉综合征（Acute Coronary Syndrome，ACS）是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂或糜烂，继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征，它是包括不稳定心绞痛，非ST段抬高型心肌梗死和ST段抬高型心肌梗死的一系列临床病征。人们在长期的临床实践中发现，许多患者的临床症状各异，其冠状动脉却具有非常相似的病理生理改变，即冠状动脉粥样硬化斑块由稳定转为不稳定，继而破裂表面血栓形成，导致病变远端血管完全性或是不完全性闭塞，进而发生心肌缺血或是原有缺血恶化或发生心肌坏死。更多的研究表明，动脉粥样硬化并非单纯是一个脂类沉积的过程，系统性炎症反应在动脉粥样硬化的开始和发展中的各个阶段均起到了重要的作用。因此，在临床上，对不稳定斑块的及时监测是诊断并治疗ACS的关键。于是，作为不稳定斑块的生化指标：hs-CRP、MMP2、CD40L等炎性指标越来越受到人们的关注[20.21.22.23]。
他汀类的抗炎作用在ACS的早期应用起到了抗动脉硬化稳定斑块的作用。本实验观察急性冠脉综合症患者给予阿托伐他汀与辛伐他汀治疗4周前后的hs-CRP、MMP2、CD40L水平变化，从不同的角度去探讨两种他汀类药物在ACS发病中的作用。
4、材料与方法
4.1病例选择 选取2007年10月-2009年4月在我院心内科住院的急性冠脉综合症ACS组患者（符合2001年中华医学会心血管病学分会诊断标准）96例（男47例，女49例。年龄40-75岁），随机分A组：辛伐他汀 20mg/d，B组：阿托伐他汀20mg/d；对照组34例，为我院体检中心健康志愿者。入选患者均做心电图、血脂、心肌酶、肝肾功能、全血分析、心脏彩超检查，且在性别、年龄、危险因素分布上差异无统计学意义，具有可比性。 4.2排除标准 急慢性感染，1个月内的手术创伤者；合并脑血管意外或外周血管病；恶性肿瘤，血液病，严重肝肾功能不全；近3个月未服用过他汀类药物。ACS组排除入院前行静脉溶栓或急诊经皮冠状动脉介入术（PCI）的患者。
4.3给药方法 所有患者均给予硝酸酯类、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、β-受体阻滞剂、阿司匹林及低分子肝素等常规治疗。A组在常规治疗基础上予辛伐他汀20mg/d睡前口服，B组在常规治疗基础上予阿托伐他汀20mg/d睡前口服，4周为一疗程，对照组未行任何治疗。
4.4观测指标 所有患者于治疗前后观测hs-CRP、MMP2、CD40L、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平变化。
4.5标本采集 正常对照组采集空腹外周静脉血5ml一次。治疗组（A组、B组）分别在入院6小时内和治疗4周时采集外周静脉血5ml。离心分离血清，采用免疫散射比浊法检测hs-CRP水平，酶联免疫吸附法测定MMP2、CD40L水平；血脂采用全自动生化分析仪（LX-20全自动生化分析仪）测定。
4.6统计学处理 用SPSS10.0（软件版本是不是过低？）软件进行统计学分析。所有数据以均数±标准差（ ±S）表示，组间比较采用配对t检验。P<0.05为差异有统计学意义。
5、结 果
阿托伐他汀治疗组（A组）治疗前后血脂水平的改变：TG：1.62±0.68 mmol/L；TC：4.66±0.95 mmol/L；LDL-C：2.86±0.85 mmol/L。治疗后TG；1.31±0.63 mmol/L；TC：4.18±0.92 mmol/L；LDL-C：2.54±0.87 mmol/L。治疗前后血脂水平改变明显（P<0.05），治疗后血脂水平降低。辛伐他汀治疗组（B组）治疗前后血脂水平的改变：TG：1.64±0.48 mmol/L；TC：4.66±0.95 mmol/L；LDL-C：3.11±0.58 mmol/L。治疗前后血脂水平改变明显（P<0.05），治疗后血脂水平降低。阿托伐他汀治疗组与辛伐他汀治疗组之间治疗后的血脂结果比较，差异未见统计学意义（P>0.05）。如表1、2、3。
表1 A组患者治疗前后血脂水平的变化
血脂指标 治疗前 治疗后
TG（mmol/L）
TC（mmol/L）
LDL-C（mmol/L） 1.62±0.68
4.66±0.95
2.86±0.85 1.31±0.63*
4.18±0.92*
2.54±0.87*
注：治疗前后可见明显统计学差异 P<0.05。
表2 B组患者治疗前后血脂水平的变化
血脂指标 治疗前 治疗后
TG（mmol/L）
TC（mmol/L）
LDL-C（mmol/L） 1.64±0.48
4.66±0.95
3.11±0.58 1.31±0.63*
4.18±0.92*
2.45±0.43*
注：治疗前后差异具有统计学意义（P<0.05）。
表3 两组治疗后血脂水平的比较
血脂变化 A组 B组
TG（mmol/L）
TC（mmol/L）
LDL-C（mmol/L） 0.31±0.02
0.48±0.09
0.32±0.02 0.63±0.09
0.99±0.01
0.96±0.07
注：A与B组比较，差异不具有统计学意义（P>0.05）。
阿托伐他汀治疗组患者治疗前指标水平：hs-CRP：3.05±0.93 mg/L；MMP2：46.42±5.44%；CD40L：73.2±15.8%；治疗后：hs-CRP：2.16±0.52 mg/L；MMP2：36.51±4.06%；CD40L：51.6±5.97%。治疗前后有差异具有统计学意义（P<0.05），治疗后hs-CRP、MMP2、CD40l水平低于治疗前。辛伐他汀治疗组患者治疗前指标水平：hs-CRP：3.19±0.94 mg/L；MMP2：44.92±4.12%；CD40l：78.1±16.1%，治疗后：hs-CRP：1.68±0.91 mg/L；MMP2：282.61±41.72%；CD40l：42.9±17.2%。治疗前后差异具有统计学意义（P<0.05），治疗后hs-CRP、MMP2、CD40L水平低于治疗前。两组患者治疗前后指标的变化：从结果可以看出他汀类药物治疗4周后hs-CRP、MMP2、CD40L水平明显下降；但阿托伐他汀组较辛伐他汀组及对照组hs-CRP、MMP2、CD40L水平下降更加明显，如表4、5、6。
表4 A组治疗前后hs-CRP MMP2 CD40L水平变化
指标 治疗前 治疗后
hs-CRP（mg/L）
MMP2（单位？）
CD40L（单位？） 3.05±0.93
463.42±58.44
7.32±1.58 2.16±0.52
369.51±47.06
5.16±0.97
注：治疗前后差异具有统计学意义（P<0.05）。
表5 B组治疗前后hs-CRP MMP2 CD40l水平变化
指标 治疗前 治疗后
hs-CRP（mg/L）
MMP2（单位？）CD40L（单位？） 3.19±0.94
449.24±46.12
7.81±1.61 1.68±0.91
282.61±41.72
4.29±1.72
注：治疗前后差异具有统计学意义（P<0.05）。
表6 治疗后阿托伐他汀组、治疗后辛伐他汀组及对照组hs-CRP MMP2 CD4ol水平比较
血数值变化 A组 B组 对照组
hs-CRP（mg/L）
MMP2（单位？）
CD40L（单位？） 0.89±0.62*
94.99±9.72*
2.16±0.98* 1.49±0.93
166.83±24.17
3.52±1.06 3.25±0.84
452.24±41.32
7.41±1.81
注：治疗后A组、治疗后B组及正常对照组hs-CRP MMP2 CD40L水平有明显差异，且A组下降更明显，差异具有统计学意义（P<0.05）。
6、讨 论
大量研究显示，急性冠脉综合症主要原因是动脉粥样硬化斑块的破裂和血栓形成。近来越来越多的研究证明，导致ACS的主要原因取决于冠状动脉粥样硬化斑块的易损性。富含脂质的易损斑块（软斑块、不稳定斑块）较富含纤维胶原较多的“硬斑块”（稳定斑块）更容易发生破裂而引起血栓形成，这是ACS发生的主要病理生理学基础。ACS多由于不稳定斑块内出血导致斑块的急剧增大或者是在斑块出现裂隙，糜烂或破裂基础上形成血栓，而导致的严重急性心肌缺血。斑块内炎症细胞及炎症产物对粥样斑块脂质中心的扩大、纤维组织完整性的破坏及细胞外基质的降解有深刻的影响。作为检测不稳定性冠状动脉斑块的生化指标，hs-CRP与冠脉斑块的稳定性呈正相关，血清CRP升高是冠心病的独立危险因素。CRP在人体肝脏中合成，是主要的、最敏感的炎症急性期蛋白之一，在不稳定性斑块的炎症过程中，CRP水平升高；同时CRP也可促进炎症反应。因此，它不仅是炎症标志物而且还是引起ACS的直接因子。研究结果表明[文献支持]，冠心病患者CRP浓度明显高于正常组，且血清CRP水平越高，病情越严重。HS-CRP作为一种急性时相炎症因子，是反应机体炎症的一个敏感指标，不仅与心血管事件密切相关，而且在预测冠脉事件的发生发展上有重大意义。因此，临床上早期测定CRP浓度可预测冠脉病变的程度，并可以根据CRP浓度测定值的高低，来评估冠心病病情的进展，及时给予治疗。
MMPs在动脉粥样硬化的细胞外基质重构过程中扮演着重要角色。MMPs的活性由斑块处的炎症活动驱动，它们降解纤维帽，使纤维帽变薄，促使斑块破裂。斑块中几乎所有的细胞均能生成MMPs，血管平滑肌细胞与巨噬细胞是最主要的来源细胞，它们分泌包括MMP2在内的多种MMPs。有研究发现[文献支持]，在不稳定斑块，特别是易发生破裂的斑块肩部区域，MMPs的含量较高，酶的活性明显增加，是造成斑块的不稳定引发ACS发生的主要因素。有研究提示[文献支持]，ACS患者血清MMP2浓度高于无冠心病的人群。由于MMP2高度表达常局限与斑块易破裂的纤维帽肩部，ACS时常伴有动脉粥样硬化斑块纤维帽肩部的破裂，可能造成MMP2释放入血，使循环水平MMP2升高。ACS患者高水平MMP2可能增加了冠状动脉斑块的不稳定性，而且MMP2水平与冠状动脉疾病变严重程度高度相关。因此，血浆MMP2的高水平可能是ACS发生及冠状动脉粥样硬化进展的重要因素。
CD40L是一种跨膜糖蛋白，主要存在于活化的T淋巴细胞与血小板表面，分为可溶性和膜结合性两型。可溶性CD40L具有强的生物活性，可与B淋巴细胞、巨噬细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞上的CD4O相互作用，刺激这些细胞产生大量与ACS相关的生物活性因子：如E一选择素、粘附分子、细胞因子、基质金属蛋白酶等，参与ACS斑块内主要细胞成分的炎症反应调节。动物实验证实[文献支持]，在实验大鼠体内注射CD40L的特异性抗体可明显减轻动脉粥样斑块的形成，并可使进展期的斑块稳定。
近年研究发现[文献支持]，他汀类药物即HMGCOA还原酶抑制剂，治疗ACS早期即使血脂尚未出现下降之前，心血管事件已显著减少，复发缺血事件危险性迅速下降，早期死亡率降低。本实验通过对120例ACS患者早期应用阿托伐他汀及 辛伐他汀治疗4周，发现两组患者血清hs-CRP、MMP2、CD40L水平有不同程度下降，且阿托伐他汀组患者指标水平下降更显著
7、结 论
结论：他汀类药物可显著降低ACS患者血清hs-CRP、MMP2、CD40L水平，具有独立于降脂作用以外的抗炎作用，可以减缓动脉粥样硬化进程和管腔狭窄、减轻左室肥厚、抑制基质成分降解，稳定冠脉斑块，从而阻止或延缓ACS的发生发展。而且阿托伐他汀比辛伐他汀在抗炎方面更有优势。
方法：选取组患者96例，正常对照组34例。其中ACS组随机分A组：辛伐他汀20mg/d，B组：阿托伐他汀20mg/d；分别测定治疗前后患者外周血hs-CRP、MMP2、CD40L、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的水平，进行临床疗效观察。
结果：阿托伐他汀治疗组与辛伐他汀治疗组之间治疗后的血脂结果未见明显差异（P>0.05），但他汀类药物治疗4周后hs-CRP、MMP2、CD40L水平明显下降（P值？）；阿托伐他汀组较辛伐他汀组及对照组hs-CRP、MMP2、CD40L水平下降更加明显（P值？）。
结论：他汀类药物具有独立于降脂作用以外的抗炎作用，减缓动脉粥样硬化进程和管腔狭窄、稳定冠脉斑块，从而阻止或延缓ACS的发生发展。此外阿托伐他汀比辛伐他汀在抗炎方面更有优势。
【关键词】hs-CRP；MMP2；CD40L；阿托伐他汀
The effect of atorvastatin and simvastatin upon hs-CRP，MMP2，CD40L level in patients with acute coronary syndrome
Abstrac：Objective：To observe the effects of the atorvastatin and simvastatin on high sensitive C-reactive protein（hs-CRP），matrix metalloproteinase 2（MMP2），CD40 ligand（CD40L）levels in acute coronary syndrome（ACS）patients，so as to probe into the anti-inflammatory influence of statins in ACS patients.
Methods：Select 96 patients with ACS and normal control group of 34 patients.The ACS group are randomly divided into Group A：Simvastatin 20mg / d，Group B：atorvastatin 20mg / d.To assay the level of hs-CRP，MMP2，CD40L，total cholesterol（TC），triglyceride（TG），low density lipoprotein cholesterol（LDL-C）before and after treatment.Along with clinical efficacy observation.
Results：There is no significant differences in blood lipid results between atorvastatin and simvastatin treatment group（P> 0.05）.However，the levels of hs-CRP，MMP2 and CD40L decreased obviously with statin therapy after 4 weeks.The levels of hs-CRP，MMP2 and CD40L declined more apparently in atorvastatin statin group rather than those in simvastatin group.
Conclusions：Besides lipid-lowering effects，the statins have independent effect of anti-inflammatory，slow the process of atherosclerosis and stenosis，make coronary plaque stable，so as to prevent or delay the occurrence and development of ACS.And found that atorvastatin have an advantage over simvastatin in anti-inflammatory aspects.
Key words：hs-CRP；MMP2；CD40L；atorvastatin
1、文献综述
对急性冠脉综合征患者生物标记物的评述
急性冠状动脉综合征（Acute Coronary Syndrome，ACS）是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂（rupture）或糜烂（erosion），继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征，它是包括不稳定心绞痛（UA），非ST段抬高型心肌梗死和ST段抬高型心肌梗死的一系列临床病征。UA可表现为静息心绞痛、初发心绞痛或恶化心绞痛。长期的临床实践中发现，许多患者的临床症状各异，其冠状动脉却具有非常相似的病理生理改变，即冠状动脉粥样硬化斑块由稳定转为不稳定，继而破裂表面血栓形成，导致病变远端血管完全性或是不完全性闭塞，进而发生心肌缺血或是原有缺血恶化或发生心肌坏死。
在许多急性冠脉综合征的患者中存在冠状动脉的部分狭窄或短暂狭窄导致不稳定型心绞痛或非ST段抬高型心肌梗死，而冠状动脉的全部阻塞即为ST段抬高型心肌梗死。临床上必须鉴别这些不同的病因，可以通过询问病史、观察症状、进行体格检查、心电图、心肌坏死标记物、心脏彩超、心室造影、冠脉造影来诊断。对于急性冠脉综合症的患者心电图无疑是一个比较方便而且简易的检查工具，但心电图对急性心肌梗死的诊断率仅为60%[1]，还有约40%的急性心肌梗死在心电图上不能证实。而询问病史和观察临床症状也存在不足，大约有超过30%的急性冠脉综合症患者发作时并不表现胸痛，而表现出各种各样的临床症状，很不特异[2]。由于存在上述不足，误诊和误治提高了治疗的成本。因为胸痛最初诊断为急性冠脉综合症的患者入院后检查发现大约有50%的被误诊[3]，而且误诊也导致了治疗的延迟。因此心肌坏死标记物在冠心病的诊断中显得尤为重要，特别是对不稳定性心绞痛与非ST段抬高型心肌梗死的鉴别方面。随着对急性冠脉综合症诊断技术的不断进步，人们研究了大量假定的生物标记物，并且推荐其中一部分应用于诊断急性冠脉综合症[4]。以下将介绍心肌坏死标记物的不足、新技术在检测心肌坏死标记物的应用，以及新的心肌坏死标记物的出现。 1.1急性冠脉综合症诊断常用的生物标记物
1.1.1肌钙蛋白
患有各种冠状动脉疾患的病人必然会发生心肌细胞损伤，有些病人的临床表现可能并不完全符合WHO关于AMI诊断标准（不稳定心绞痛就是其中之一），但却伴有某些心肌损伤标记物（如cTnT等）升高，从而导致细胞内的组成成分渗漏入外周血循环，这使得心肌细胞损伤标志物的检测成为可能5-7。cTnT和cTnI在AMI后（3-6h）血中浓度很快升高，和CK-MB（3-8h）相当或稍早，它们测定的特异性和灵敏度明显高于CK-MB。cTn具有相当长的诊断窗口期（cTnI7-9天，cTnT更长），对急性胸痛病人（无论有无骨骼肌损伤）的诊断均优于CK-MB。研究表明：在对AMI的诊断方面cTnI和cTnT无显著差异，都能鉴别出CK-MB所不能检测出的心肌损伤。相对cTnT而言，cTnI显示出较低的初始灵敏性和较高的特异性。就上升的相对值来说，cTnT比cTnI高，在不稳定心绞痛病人中cTnT上升的频度比cTnI高。在AMI后30天死亡率的预报方面，cTnT优于cTnI。无论是不稳定心绞痛还是无Q波的心肌梗死，最初24小时的cTnT最具预后价值。对不稳定冠状动脉疾患病人的随访发现，cTnT和运动试验两项都正常者，死亡或AMI的仅1%；两项若异常，死亡或AMI可达50%。对急性冠状动脉疾患（包括心肌梗死）病人的随访研究发现，cTnT小于0.1μg/L的病人的死亡率仅4%，而大于0.1μg/L的病人的死亡率则增加3倍，发生休克的百分率增加3倍，发生充血性心功能衰竭的百分率也增加1倍。对cTnI的观察研究得到了类似的结果。不稳定冠状动脉疾患病人中，cTnI大于0.1μg/L的病人较结果小于0.1μg/L的病人死亡率增加3倍多[8]。因此，任何急性冠状动脉疾患病人同时测得cTn增高，应视为高危险性。并且与骨骼肌损伤的鉴别诊断心肌和骨骼肌细胞关系密切。在胚胎期，这两种肌肉的基因表达有多处相同之处，但在最终分化时表达出现不同。因此骨骼肌损伤病人中的心肌损伤标志物检测的特异性令人关注。由于第2代cTnT分析法已排除了分析法的交叉反应，因此cTn可作为骨骼肌损伤病人的心肌损伤诊断时的较好的标志物[9]。其他如心脏移植后的排斥反应或急性心功能衰竭时，也常常出现cTn增高而CK-MB无异常的情况[1]。
cTnT和cTnI与肾功能衰竭的关系。缺血性心脏病是晚期肾病病人发病和死亡的主要原因之一，占总死亡率的大约40%；这些缺血性心脏病中的大约25%发展为AMI。因此，在晚期肾脏病病人的临床治疗中，心血管并发症的诊断成为至关重要的问题。在晚期肾脏病病人血清中，cTnT和cTnI的检测值存在着差异。晚期肾脏病病人的cTnT升高的可能原因有3：检测方法的交叉反应；cTnT在骨骼肌中的重表达；微小心肌损伤。第2代cTnT分析法不会因为cTnT在晚期肾脏病病人骨骼肌中的重表达而产生假阳性，从而排除了分析法的交叉反应。研究结果认为，晚期肾脏病病人血清中cTnT的升高可能是由于存在一定程度的心肌损伤。甲状腺机能减退病人心肌损伤的诊断甲状腺机能减退导致了胆固醇的上升，使病人易患冠状动脉疾病以及AMI。同时，甲状腺机能减退病人常有抽筋、肌痛等骨骼肌损伤症状。因此，这种病人的血清CK、CK-MB、都有不同程度的增高。此时，cTn是甲状腺机能减退病人心肌损伤诊断时较好的标志物。
1.1.2肌酸激酶
肌酸激酶有四种同功酶形式：肌肉型（MM）、脑型（BB）、杂化型（MB）和线粒体型（MiMi）。MM型主要存在于各种肌肉细胞中，BB型主要存在于脑细胞中，MB型主要存在于心肌细胞中。肌酸激酶的同功酶在临床诊断中有十分重要的意义[10-13]。在各种病变（包括肌肉萎缩和心肌梗塞）发生时，人体血清中肌酸激酶水平迅速提高。目前认为在心肌梗塞的诊断中测定肌酸激酶的活性比行心电图检查更为可靠。心肌梗死时，肌酸激酶在起病6小时内升高，24小时达高峰，3-4日内恢复正常。其中肌酸激酶的同工酶CK-MB诊断的特异性最高。肌酸激酶因其具有重要的生理功能和临床应用价值已引起人们广泛的重视和深入的研究。
1.1.3肌红蛋白
Myo增高见于急性心肌梗死早期、急性肌损伤、肌营养不良、肌萎缩、多发性肌炎、急性或慢性肾功能衰竭、严重充血性心力衰竭和长期休克等。在心肌梗死后1.5h即可增高，1～2d内即恢复正常[15-16]。
测定血清肌红蛋白肌红蛋白可作为急性心肌梗死（AMI）诊断的早期最灵敏的指标【14】，但特异性差。骨骼肌损伤、创伤、肾功能衰竭等疾病，都可导致其升高。肌红蛋白（Myo）阳性虽不能确诊 AMI，但可作为早期排除 AMI 诊断的重要指标：如Myo阴性，则基本排除心肌梗死。Myo还可用于再梗死的诊断，如 Myo 重新升高，结合临床应考虑为再梗死或者梗死延展。
1.1.4 CD40L
CD40L也称gp39。在CD40L胞膜外区含有4个半胱氨酸和一个N-糖基化位点，靠近跨膜区的两个精氨酸是可能的蛋白酶作用位点，所以CD40L可以从膜上剪切下来形成可溶性的分子。不同的蛋白酶切可以形成不同长度的可溶性分子，比较常见的是p31和p18两种形式。CD40L跨膜区有24个氨基酸残基，胞浆区很短，只有22个氨基酸残基。CD40L有多种表达形式，在细胞膜表面可以形成同源三聚体，也可以形成以全长分子与另两个截短体p31和p18形成的异源三聚体存在，在胞浆内则以p18的同源三聚体存在。
CD40L主要表达于活化的CD4+T淋巴细胞，在部分活化的CD8+T细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞、NK细胞也有表达，胸腺肿瘤细胞系EL-4也表达CD40L。CD3单抗可以刺激T细胞表达CD40L。CD40及其配体广泛存在于T、B淋巴细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、单核/巨噬细胞、血小板及上皮细胞表面，二者相互作用可诱导上述细胞产生许多致炎因子，参与动脉粥样硬化的发生、发展及转归。阻断CD40、CD40L的相互作用可以抑制动脉粥样硬化（AS）的发生与发展，为防治动脉粥样硬化和急性冠状动脉综合征（ACS）提供新的治疗手段。 CD40L是肿瘤坏死因子超基因家族的一种，它是各种免疫与炎症调节的重要通路，包括调节动脉粥样硬化的演变。已有研究证实在动脉粥样硬化斑块内、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、巨噬细胞、循环中的血小板中可出现CD40L的表达。循环中出现的可溶性CD40L可能主要来源于血小板及T淋巴细胞。CD40L在急性冠脉综合征的作用与其产生的生物学效应有关。有研究发现CD40L可刺激血管内皮细胞、巨噬细胞及血管平滑肌细胞产生与动脉粥样硬化有关的生物活性因子，如E选择素、血管粘附分子、细胞因子等。CD40L还可通过调节粥样斑块的金属蛋白酶表达影响斑块的稳定性。越来越多的研究显示炎症与免疫在动脉粥样硬化的发生、发展中起着重要的作用，并且提示动脉粥样硬化可能是一种慢性炎症性疾病，炎症反应的激活可导致斑块的不稳定，从而引起急性冠脉综合征的发生。
1.2 急性冠脉综合症诊断最新的生物标记物
1.2.1 C-反应蛋白
有许多生物标记物在心肌缺血但心肌细胞没有损伤时就可以检测得到，主要包括炎症及血小板活化因子，目前研究最多的与心血管疾病相关的炎症标志是C-反应蛋白（CRP）。CRP是人体非特异性炎症反应主要的、最敏感的标志物之一，它是一种γ球蛋白，分子量为105kD，正常人血清中含量极微，一般<10mg/L，但在急性炎症反应阶段其含量可迅速增加1000多倍。CRP主要在IL-6调节下由肝细胞合成，IL-1、TNF-α对其也有部分调节作用。CRP>3mg/L或者SAA>3mg/L是不稳定心绞痛患者近期危险性的预测指标，同时也是数月或数年后发生心血管事件的长期危险性指标（其ACS的再发率提高约5倍）[17]。急性心肌梗死患者在症状出现6h后即出现CRP的增高，且在正常水平心肌肌钙蛋白的心肌坏死患者中CRP仍具有诊断价值[18-19]。作为首发心血管事件的危险因素，CRP与低密度脂蛋白（LDL-C）相比，高浓度CRP发生心血管事件的相对危险度为2.3，而LDL-C仅为1.5。提示CRP是无症状人群和稳定、不稳定心绞痛病人发生ACS独立的预警指标。
1.2.2 基质金属蛋白酶-1，13
基质金属蛋白酶-1，13（matrix metalloproteinase，MMP-1，13）能够降解胶原，在动脉粥样硬化斑块的特定区域的过度表达，可导致斑块基质的降解，从而导致斑块破裂，引发ACS。基质金属蛋白酶组织抑制因子（Tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMPs）是MMPs内源性抑制系统，MMPs/TIMPs平衡失调可能是造成急性冠脉综合征发作的主要原因之一。目前对动脉粥样硬化提出的最新学说是组织重建学说（Remodeling），动脉粥样硬化的形成和斑块的破裂与细胞外基质的破坏和重构有密切关系。基质金属蛋白酶（MMPs）是降解细胞外基质的重要酶类，因此近年来人们对MMPs 的结构、功能、基因表达以及在AS 中的作用进行了一系列的研究，以下就这方面的成果作一综述。
细胞外基质（extracellar matrix，ECM）是血管壁的主要成分，其降解贯穿于动脉粥样硬化发生发展的整个过程。MMPs的主要特点如下：MMPs是一类依赖锌离子的蛋白酶家族，催化机制依赖于活性中心的锌离子；蛋白酶以酶原形式分泌；酶原可被蛋白酶或有机汞制剂激活；激活过程伴随着约10000 分子量的丢失；cDNA 序列均显示与胶原酶的同源性；激活后的酶可裂解一种或多种细胞外基质成分；酶的活性可被组织金属蛋白酶抑制物抑制。从某种程度上讲，动脉粥样硬化的发生是一个慢性炎症过程。正常血管壁内皮细胞与基底膜紧密结合构成血管壁的高度选择性屏障。正常血管壁内皮细胞不能分泌MMPs。研究证明，斑块中的巨噬细胞可分泌多种MMPs，如MMP-1、2、3、7、9、12、13 等，降解所有细胞外基质，它们在动脉粥样硬化斑块细胞外基质重构，特别是诱导斑块破裂，诱发急性冠脉综合征的发生中有重要作用。
2 总结
不断的证据表明生物标记物反映了一些组织的病理特征，如炎症、氧化应激、组织坏死、血小板活化等。然而却没有一种标记物能够更早期的、高敏感性的、高特异性的、经济简单的来反映急性冠脉综合征的发病。因此，该领域还存在很大的发展空间。其进一步发展对急性冠脉综合征的诊断、预后、治疗具有重要的意义。
3、前 言
急性冠状动脉综合征（Acute Coronary Syndrome，ACS）是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂或糜烂，继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征，它是包括不稳定心绞痛，非ST段抬高型心肌梗死和ST段抬高型心肌梗死的一系列临床病征。人们在长期的临床实践中发现，许多患者的临床症状各异，其冠状动脉却具有非常相似的病理生理改变，即冠状动脉粥样硬化斑块由稳定转为不稳定，继而破裂表面血栓形成，导致病变远端血管完全性或是不完全性闭塞，进而发生心肌缺血或是原有缺血恶化或发生心肌坏死。更多的研究表明，动脉粥样硬化并非单纯是一个脂类沉积的过程，系统性炎症反应在动脉粥样硬化的开始和发展中的各个阶段均起到了重要的作用。因此，在临床上，对不稳定斑块的及时监测是诊断并治疗ACS的关键。于是，作为不稳定斑块的生化指标：hs-CRP、MMP2、CD40L等炎性指标越来越受到人们的关注[20.21.22.23]。
他汀类的抗炎作用在ACS的早期应用起到了抗动脉硬化稳定斑块的作用。本实验观察急性冠脉综合症患者给予阿托伐他汀与辛伐他汀治疗4周前后的hs-CRP、MMP2、CD40L水平变化，从不同的角度去探讨两种他汀类药物在ACS发病中的作用。
4、材料与方法
4.1病例选择 选取2007年10月-2009年4月在我院心内科住院的急性冠脉综合症ACS组患者（符合2001年中华医学会心血管病学分会诊断标准）96例（男47例，女49例。年龄40-75岁），随机分A组：辛伐他汀 20mg/d，B组：阿托伐他汀20mg/d；对照组34例，为我院体检中心健康志愿者。入选患者均做心电图、血脂、心肌酶、肝肾功能、全血分析、心脏彩超检查，且在性别、年龄、危险因素分布上差异无统计学意义，具有可比性。 4.2排除标准 急慢性感染，1个月内的手术创伤者；合并脑血管意外或外周血管病；恶性肿瘤，血液病，严重肝肾功能不全；近3个月未服用过他汀类药物。ACS组排除入院前行静脉溶栓或急诊经皮冠状动脉介入术（PCI）的患者。
4.3给药方法 所有患者均给予硝酸酯类、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、β-受体阻滞剂、阿司匹林及低分子肝素等常规治疗。A组在常规治疗基础上予辛伐他汀20mg/d睡前口服，B组在常规治疗基础上予阿托伐他汀20mg/d睡前口服，4周为一疗程，对照组未行任何治疗。
4.4观测指标 所有患者于治疗前后观测hs-CRP、MMP2、CD40L、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平变化。
4.5标本采集 正常对照组采集空腹外周静脉血5ml一次。治疗组（A组、B组）分别在入院6小时内和治疗4周时采集外周静脉血5ml。离心分离血清，采用免疫散射比浊法检测hs-CRP水平，酶联免疫吸附法测定MMP2、CD40L水平；血脂采用全自动生化分析仪（LX-20全自动生化分析仪）测定。
4.6统计学处理 用SPSS10.0（软件版本是不是过低？）软件进行统计学分析。所有数据以均数±标准差（ ±S）表示，组间比较采用配对t检验。P<0.05为差异有统计学意义。
5、结 果
阿托伐他汀治疗组（A组）治疗前后血脂水平的改变：TG：1.62±0.68 mmol/L；TC：4.66±0.95 mmol/L；LDL-C：2.86±0.85 mmol/L。治疗后TG；1.31±0.63 mmol/L；TC：4.18±0.92 mmol/L；LDL-C：2.54±0.87 mmol/L。治疗前后血脂水平改变明显（P<0.05），治疗后血脂水平降低。辛伐他汀治疗组（B组）治疗前后血脂水平的改变：TG：1.64±0.48 mmol/L；TC：4.66±0.95 mmol/L；LDL-C：3.11±0.58 mmol/L。治疗前后血脂水平改变明显（P<0.05），治疗后血脂水平降低。阿托伐他汀治疗组与辛伐他汀治疗组之间治疗后的血脂结果比较，差异未见统计学意义（P>0.05）。如表1、2、3。
表1 A组患者治疗前后血脂水平的变化
血脂指标 治疗前 治疗后
TG（mmol/L）
TC（mmol/L）
LDL-C（mmol/L） 1.62±0.68
4.66±0.95
2.86±0.85 1.31±0.63*
4.18±0.92*
2.54±0.87*
注：治疗前后可见明显统计学差异 P<0.05。
表2 B组患者治疗前后血脂水平的变化
血脂指标 治疗前 治疗后
TG（mmol/L）
TC（mmol/L）
LDL-C（mmol/L） 1.64±0.48
4.66±0.95
3.11±0.58 1.31±0.63*
4.18±0.92*
2.45±0.43*
注：治疗前后差异具有统计学意义（P<0.05）。
表3 两组治疗后血脂水平的比较
血脂变化 A组 B组
TG（mmol/L）
TC（mmol/L）
LDL-C（mmol/L） 0.31±0.02
0.48±0.09
0.32±0.02 0.63±0.09
0.99±0.01
0.96±0.07
注：A与B组比较，差异不具有统计学意义（P>0.05）。
阿托伐他汀治疗组患者治疗前指标水平：hs-CRP：3.05±0.93 mg/L；MMP2：46.42±5.44%；CD40L：73.2±15.8%；治疗后：hs-CRP：2.16±0.52 mg/L；MMP2：36.51±4.06%；CD40L：51.6±5.97%。治疗前后有差异具有统计学意义（P<0.05），治疗后hs-CRP、MMP2、CD40l水平低于治疗前。辛伐他汀治疗组患者治疗前指标水平：hs-CRP：3.19±0.94 mg/L；MMP2：44.92±4.12%；CD40l：78.1±16.1%，治疗后：hs-CRP：1.68±0.91 mg/L；MMP2：282.61±41.72%；CD40l：42.9±17.2%。治疗前后差异具有统计学意义（P<0.05），治疗后hs-CRP、MMP2、CD40L水平低于治疗前。两组患者治疗前后指标的变化：从结果可以看出他汀类药物治疗4周后hs-CRP、MMP2、CD40L水平明显下降；但阿托伐他汀组较辛伐他汀组及对照组hs-CRP、MMP2、CD40L水平下降更加明显，如表4、5、6。
表4 A组治疗前后hs-CRP MMP2 CD40L水平变化
指标 治疗前 治疗后
hs-CRP（mg/L）
MMP2（单位？）
CD40L（单位？） 3.05±0.93
463.42±58.44
7.32±1.58 2.16±0.52
369.51±47.06
5.16±0.97
注：治疗前后差异具有统计学意义（P<0.05）。
表5 B组治疗前后hs-CRP MMP2 CD40l水平变化
指标 治疗前 治疗后
hs-CRP（mg/L）
MMP2（单位？）CD40L（单位？） 3.19±0.94
449.24±46.12
7.81±1.61 1.68±0.91
282.61±41.72
4.29±1.72
注：治疗前后差异具有统计学意义（P<0.05）。
表6 治疗后阿托伐他汀组、治疗后辛伐他汀组及对照组hs-CRP MMP2 CD4ol水平比较
血数值变化 A组 B组 对照组
hs-CRP（mg/L）
MMP2（单位？）
CD40L（单位？） 0.89±0.62*
94.99±9.72*
2.16±0.98* 1.49±0.93
166.83±24.17
3.52±1.06 3.25±0.84
452.24±41.32
7.41±1.81
注：治疗后A组、治疗后B组及正常对照组hs-CRP MMP2 CD40L水平有明显差异，且A组下降更明显，差异具有统计学意义（P<0.05）。
6、讨 论
大量研究显示，急性冠脉综合症主要原因是动脉粥样硬化斑块的破裂和血栓形成。近来越来越多的研究证明，导致ACS的主要原因取决于冠状动脉粥样硬化斑块的易损性。富含脂质的易损斑块（软斑块、不稳定斑块）较富含纤维胶原较多的“硬斑块”（稳定斑块）更容易发生破裂而引起血栓形成，这是ACS发生的主要病理生理学基础。ACS多由于不稳定斑块内出血导致斑块的急剧增大或者是在斑块出现裂隙，糜烂或破裂基础上形成血栓，而导致的严重急性心肌缺血。斑块内炎症细胞及炎症产物对粥样斑块脂质中心的扩大、纤维组织完整性的破坏及细胞外基质的降解有深刻的影响。作为检测不稳定性冠状动脉斑块的生化指标，hs-CRP与冠脉斑块的稳定性呈正相关，血清CRP升高是冠心病的独立危险因素。CRP在人体肝脏中合成，是主要的、最敏感的炎症急性期蛋白之一，在不稳定性斑块的炎症过程中，CRP水平升高；同时CRP也可促进炎症反应。因此，它不仅是炎症标志物而且还是引起ACS的直接因子。研究结果表明[文献支持]，冠心病患者CRP浓度明显高于正常组，且血清CRP水平越高，病情越严重。HS-CRP作为一种急性时相炎症因子，是反应机体炎症的一个敏感指标，不仅与心血管事件密切相关，而且在预测冠脉事件的发生发展上有重大意义。因此，临床上早期测定CRP浓度可预测冠脉病变的程度，并可以根据CRP浓度测定值的高低，来评估冠心病病情的进展，及时给予治疗。
MMPs在动脉粥样硬化的细胞外基质重构过程中扮演着重要角色。MMPs的活性由斑块处的炎症活动驱动，它们降解纤维帽，使纤维帽变薄，促使斑块破裂。斑块中几乎所有的细胞均能生成MMPs，血管平滑肌细胞与巨噬细胞是最主要的来源细胞，它们分泌包括MMP2在内的多种MMPs。有研究发现[文献支持]，在不稳定斑块，特别是易发生破裂的斑块肩部区域，MMPs的含量较高，酶的活性明显增加，是造成斑块的不稳定引发ACS发生的主要因素。有研究提示[文献支持]，ACS患者血清MMP2浓度高于无冠心病的人群。由于MMP2高度表达常局限与斑块易破裂的纤维帽肩部，ACS时常伴有动脉粥样硬化斑块纤维帽肩部的破裂，可能造成MMP2释放入血，使循环水平MMP2升高。ACS患者高水平MMP2可能增加了冠状动脉斑块的不稳定性，而且MMP2水平与冠状动脉疾病变严重程度高度相关。因此，血浆MMP2的高水平可能是ACS发生及冠状动脉粥样硬化进展的重要因素。
CD40L是一种跨膜糖蛋白，主要存在于活化的T淋巴细胞与血小板表面，分为可溶性和膜结合性两型。可溶性CD40L具有强的生物活性，可与B淋巴细胞、巨噬细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞上的CD4O相互作用，刺激这些细胞产生大量与ACS相关的生物活性因子：如E一选择素、粘附分子、细胞因子、基质金属蛋白酶等，参与ACS斑块内主要细胞成分的炎症反应调节。动物实验证实[文献支持]，在实验大鼠体内注射CD40L的特异性抗体可明显减轻动脉粥样斑块的形成，并可使进展期的斑块稳定。
近年研究发现[文献支持]，他汀类药物即HMGCOA还原酶抑制剂，治疗ACS早期即使血脂尚未出现下降之前，心血管事件已显著减少，复发缺血事件危险性迅速下降，早期死亡率降低。本实验通过对120例ACS患者早期应用阿托伐他汀及 辛伐他汀治疗4周，发现两组患者血清hs-CRP、MMP2、CD40L水平有不同程度下降，且阿托伐他汀组患者指标水平下降更显著
7、结 论
结论：他汀类药物可显著降低ACS患者血清hs-CRP、MMP2、CD40L水平，具有独立于降脂作用以外的抗炎作用，可以减缓动脉粥样硬化进程和管腔狭窄、减轻左室肥厚、抑制基质成分降解，稳定冠脉斑块，从而阻止或延缓ACS的发生发展。而且阿托伐他汀比辛伐他汀在抗炎方面更有优势。
