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  计算机模拟与生物学研究的新趋势
  
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  摘要：随着生物学知识的积累和计算机技术的发展，出现了研究生物学的新方法：计算机模拟。典型的是Keio学者设计的细胞和美国康涅狄格州州立学者设计的虚拟细胞，允许生物学实验在这样一个人工环境里运行。生物学家将有可能利用这种新的工具来研究对于常规实验技术来说要漫长或复杂困难的生命过程机制。这是实验生物学进步的必然，也将为理论生物学成为整个生命科学的先锋带来莫大的机遇。
  关键词：模拟、复杂、细胞、计算机
  Computer simulation and new tendency of method in biological research field
  Zhou Jian-Jun、Wu Cai-Hong, College of Life Sciences,Peking University 100871
  Feng Mei-Fu, Institute of Zoology,Chinese Academy of Sciences 100080
  Abstract: A new research method, which is marked by its artificial laboratory with the assistance of high quality computer and software, has emerged in biological field. The most important model platforms may be the electronic cell or virtual cell, designed by Tomita from Keio University, Japan and Schaff and Loew from Connecticut University,USA, respectively. Biologists will utilize the distinguished tool to accumulate knowledge on complex life mechanisms that seem to be difficult or far-reaching for conventional experimental techniches. Like physics and economics, theoretical biology will stand as the pioneer in the development of life sciences.
  Key Words:simulation、complexity、cell、computer
  有这样一个奇怪的现象，理论家在物理学、经济学中占据王者地位，在生物学研究中却恰恰相反，试图从数学计算进行理论研究的人处于被忽视的地位。人们包括实际从事生物学领域工作的研究者心中的生物学必然是诞生于充满各种离心机、电泳槽和奇形怪状的瓶瓶罐罐的实验室，文章写作的模式也几乎千篇一律，先是前言，再是材料与方法，然后是结果与讨论。分子生物学家就是在这样的生活与研究环境中，基于直接的观察和实验，一点一滴地收集着有关生老病的材料，整天忙于单个基因的克隆和功能分析，单个信号分子与直接相关蛋白的作用方式；而在怎样将生命本身作为复杂系统从总体上进行研究，大家还顾不上考虑，更不要说运用什么模型进行演绎和预测了。
  不过还是有些"傻瓜"或者"疯狂"的的幻想者继续做着他们的梦想，他们时时刻刻想把现实世界中生命形式和美妙过程映射到计算机模拟的环境中，创造数字形式的"人工生命"，美国加州的Santa Fe Institute（SFI）就有这么一"疯子"。类似眼下颇为流行的人工智能，"人工生命"是用计算机来模拟基本的生物学机制和生命本身，而人工智能的研究范围是在模拟人思维过程。Chris Langton在70年代初即开始了这方面的尝试。他在阅读中发现计算机的老祖宗冯•诺意曼从40年代起就对诸如自我繁殖等问题发生了兴趣，而这个现象是生物最本质性的自然规律之一从DNA 复制、细胞到两性生殖。Langton把阅读地来的兴趣化为决定毕生追求的工作，召集起志同道合的研究人员，并于1987年与SFI和苹果计算机公司召开了首届关于人工生命的国际研讨会，从蚂蚁王国的集体行为、蛋白质分子的自组织到生态系统的计算机演化无所不包。其中最引人注目的是曾写作《Selfish Gene》而名扬天下的牛津著名生物学家Richard Dawkins演示的一个程序，它用反复对一个初始模拟生物形式使用若干简单的规则的方法居然在计算机上描绘出与真实生物界惊人相似的生命演化和的过程。
  人们正在从计算机创造出的虚拟空间中寻造真实世界的替身，完成实际情况下难于控制代价高昂和对于社会和实验者自身过于危险的实验研究。
  生命过程在很大程度上是一种化学过程，至少现在主要研究的或有能力研究的是这样。而本世纪二三十年代量子力学的主要框架确定之后，理论上就能从原子外层的行为解释和计算化学反应的过程，可怜那会儿没有计算机，即使在六七十年代，用程序来计算模拟分子之间的化学反应也不能引起化学家们的兴趣。然而现在的情况改变了，名叫Gaussian98的这样一种软件成为了几乎所有顶尖化学研究人员的宠儿，它愈来愈表现出的模拟生物大分子相互作用的卓越能力更加吸引着生物领域苦苦奋斗的研究者。因为它的巨大成功，为它的发展而作出杰出贡献的Watter Kohn和John A.Pople，一个发明了更加简便易算的量子化学密度函数计算方法，一个将这种理论程序化验变为可在计算机环境中模拟分子反应过程的实用工具，获得98年诺贝尔化学奖。
  细胞是生物体的最基本形式，关于生命的复杂性，从细胞里能学到很多东西，特别是整体大于部分的经典的系统伦命题。怎样研究单细胞的复杂性进而规模更大的生命形式，乃至千缠万扯的生态系统，是把在生物学家面前无比挑战性的课题。传统实验研究思路和分析方式显然无法胜任这种要求，单靠生物学家的自身本事异乏掀巨澜之势，幸而计算机科学发展到今天如此发达的程度，使得一门新诞生的生物信息学横跨在两者之间，也产生了一些计算机与生物学双料精英，让两者都受益，当然本文仅从这种大趋势对生物学研究的影响来阐述。
  本世纪中叶发展起来的分子生物学已将细胞内的物理化学过程描述得如此精细从基因表达到跨膜信号传递，从细胞的能量产生与消耗到其不知不觉的诞生和无声无息的亡，然而无论我们对这些具体过程知道的是多么清楚，我们还是不可能明白这团生命的聚合体是怎样作为一个整体在运作的，因为我们曾经所做的和观察的都只是在它的一个侧面，大象不会因为知道自己要被一瞎子去摸而自动分解为一只耳朵、一条腿、一个身子和一根尾巴。以往所有的分子生物学试验都是在盲人摸象，随着人类基因组计划和几个模式生物基因组计划的加快进行和完成，现在我们需要一个强大的而且美妙的工具去把这些支离破碎的知识起来，来检验一些东西，来预测一些东西。这就是计算机模拟。
  在的Keio有一个名叫Masaru Tomita的生物信息学教授（这位正是所谓的计算机/生物学双料高手）的研究小组，正在做一个有着划时代意义的软件：E-CELL。这是一种生物学计算机模拟软件，在计算机环境中构造一个虚拟的细胞，它不仅仅是包括一些单一的细胞和过程，而是将从整体的角度为细胞描绘一幅全图。这个软件将在今年六月份在网上（www.e-cell.org）公布β测试版。E-CELL其实一个建模的工具包或平台，它允许使用者规定细胞的基因、蛋白质以及其他分子，它们的胞内和估计浓度，给出各自单独的相互作用所依赖的"规则"，然后剩下的工作交给计算机来完成，看这些使用者输入的"初始值"在细胞这个复杂系统里是怎样相互作用构成细胞的。细胞将把每个时刻特置特定物质的变化通过画面和数字告诉你；你可以仅仅用鼠标去轻轻敲击就能实现在分子生物学实验室费牛劲的基因敲除、转基因或基因修饰等作，自由的将感兴趣的细胞露在某一中生存环境下，无需考虑细菌的污染、RNA的降解或讨厌的放射性损害。研究者所需做的就是输入初始值，然后就是在计算机屏幕前喝杯咖啡等待友好的E-CELL模拟罢了。无疑这种方法将一个非常简捷经济的筛选和研究基因功能手段，更重要的是，我们能实时的看到某个因素和环节对细胞整体行为及生命活动的影响。目前这个程序可在UNIX或Linux作系统下运行。Tomita的小组已用E-CELL的早期版本建构了一个"假想的细胞"，拥有大部分来自解脲支原体（最简单的细胞和最简单的基因组）的127个基因。这个虚拟的细胞就在计算机环境下"生活"着，从虚拟的培养基中吸取着葡萄糖等养分，各种各样的维系细胞生存的酶和蛋白质，排出等代谢废物。难道生物学与计算机科姻的E-CELL仅能象吸引小的动画片一种教学节目演示吗？当可以做演示，而且它的重复性很好，绝没有人为的误差；更重要的是它在给我们一种崭新的探索环境，我们能从已知里寻找未知的联系，检验我们的思想。Tomita就有这样的意外发现：当中断虚拟细胞的葡萄糖时，细胞里的ATP（所有生命过程里最重要的能量者）水平在下降之前竟然有一个短暂的上升。根据这个简单模拟结果，Tomita推测产生ATP的系列过程前期也需要ATP本身来能量，那么当葡萄糖来源中断后,这种自身消耗便不再进行，而行进在ATP产生途径中后期的代谢中间产物还会维持一小会ATP的。可以鲜明的看出来模拟试验为在活细胞中进行的实在试验了最有价值的提示和线索，滤掉了许多繁琐而重复的过程，留给科学家饶有趣味的课题和材料。当然为了恰如其分的模拟，我们首先要给我们的模拟软件充实许多的素材，知道更多数目的基因及其功能，知道在柔软的细胞及生物体里潜藏的物理化学规则，最终能够模拟"真实"有机体的完整细胞。
  除了Tomita对E-CELL的努力，美国康涅狄格州立健康中心的计算机科学家James Schaff和生理学家Leslie Loew也在做同一个梦想，他们设计了一个"Virtual Cell"，放在他们的主机上（www.nrcam.uchc.edu），用户可以以远程登陆的方式运行各自的模拟试验。除了同时将细胞作为整体来模拟，细胞生物学家还能在这个系统里研究细胞的形态体积和别的物理特征怎样影响特定生化过程的。Virtual Cell建立在 Loew对分子扩散和在活细胞内如何反应的准确测量基础上。这些结果用数学语言描述出来再写成相应的计算机程序，""成现实细胞镜象般的计算机化的细胞，一个软件使用者可以免于具体生化过程制约的框架环境。比如研究人员用鼠标人为的加入虚拟细胞一定量的钙，然后观察Virtual Cell是如何解决该这个胞内重要信号分子的命运和它所关联的生物分子的参与的。除了看到象在活细胞中纪录到的钙振荡外，还能预测另一种信号分子IP3的动力学过程，而后者在活细胞里进行实验是难以做到的。研究人员将想看一样得到完整的细胞内分子的全过程，相比现在实验生物学家整天泡在凌乱的实验室里的辛勤，这简直一种不可思议的轻松和奢侈。
  这两种模拟软件是可以互补的，而其中透露出来的信息和研究趋势正激起愈来愈多的兴趣，尤其在细胞生物学加中，没有计算机对他们研究的辅助，他们越来越感到一天比一天难活。这正是最有生命力的信息科学与生命科学在未来的21是互相交融共放异彩的明兆。愿更多的人相信。
  现在越来越多的科学实验特别是比较复杂的实验采用这种方法来做，并且取得了非常有价值的结论，非常值得积极于生物学发展的工作者借鉴，比如最近Science 杂志刊登的关于长颈恐龙如何觅食的研究。长颈蜥脚类恐龙生活在侏罗纪和白垩纪。本世纪早期，蜥脚类恐龙化石第一次被发现时，其颈部被描述为水平姿态。 但近来发现的化石被重新搭建后发现它的头远远高出地面，有着天鹅般曲线的颈部几乎与地面垂直。这迅即引起了人们对这种恐龙的血液循环如何为头部血液的争论，一些研究者甚至认为它可能有多个。但是原始的化石标本很重且易碎，难以在其关节上移动，因而很难确定它颈部的初始形态。为了解决这个问题，Steven和Parrish开发了"DinoMorph"软件来模拟两种长颈蜥脚类恐龙即Diplodocus和Apatosaurus的颈部形态。该软件模拟了每一对颈部脊椎运动的几何学细节，得到了复杂的三维图景。结果表明，它们的颈部在放松时几乎是水平的，向下倾斜的角度很小。头部离地面很近，与颈部相比又有一个向下的角度。两种恐龙的颈部没有传统假说所认为的那般柔软，Diplodocus仅能使其头部抬起来超过背部，Apatosaurus的灵活性略好一些。这意味着长颈蜥脚类恐龙是沿着湖滨吃生长在地上的植物，而不是像长颈鹿一样吃树叶。
  出现了这么一种研究形式，我们有必要反思一下什么是科学和科学方法。科学，除开它已延伸开去的几乎作为真理代名词的含义，其实是在一种精神和方法指导下进行的一种社会行为，这个方法就是所谓科学方法。而其中最核心的就是可重复的受控实验思想，即可用实验来验证关于世界之所以为世界的种种假说。只有经历这样过程的理论才能真正称为科学理论。然而在自然科学研究的焦点注视到自然界最复杂的生命系统时，我们原有的酒精灯、试管、显微镜和解剖不再够用，甚至我们连实验的重复性都不能再很好的把握,因为生命系统的非线性，某些过程的不可逆性和复杂的受千万种实验可变因素影响的人工不可控性。我们需要在现实实验室的旁边或内部再建立一个做专门研究生命复杂体系的实验室系统，计算机虚拟实验室，开展大型的假想-预测-检验并反复循环的"生命"，整个生物学研究的走向，给它确定最有价值的研究命题，指导它该做什么，可能会发生什么。在这个绝妙的替身里重新恢复科学的尊严，恢复人类探索未知的兴趣和自信，让理论生物学在此全面地走在实验实践的前头，支撑起21世纪常规科学的基础。
  参考文献：
  1. 《复杂》129-184，276-336页，Mitchell Waldrop 1995年著；陈玲译，1997年4月北京生活•读书•新知三联书店出版。
  2. 《虚实世界-计算机如何改变科学的疆域》41-197页，1996年John L.Casti著；王千祥、权利宁译，1998年12月上海科技教育出版社出版。
  3. Dennis Normile. Building working cells 'in silico'. Science 1999,284:80-81.
  4. Kent A. Stevens, J. Michael Parrish. Neck Posture and Feeding Habits of Two Jurassic Sauropod Dinosaurs. sciencemag.org/cgi/content/abstract/284/5415/798

  浏览 225赞 80时间 2024-03-18